维莫非尼(Vemurafenib)的详细说明书:适应症,用法用量,剂量调整,副作用和注意事项

维莫非尼(Vemurafenib)是一种抗肿瘤药，针对具有V600E突变（BRAF V600E）的b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制剂。

维莫非尼(Vemurafenib)的适应症

1、黑色素瘤

（1）、用于治疗经FDA批准的体外诊断检测（例如cobas 4800 BRAF V600突变检测）确认存在BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤（FDA已授予此适应症的孤儿药资格）。

（2）、不适用于野生型BRAF黑色素瘤患者；其安全性和有效性尚未确立。

（3）、美国临床肿瘤学会(ASCO)指出，对于BRAF V600突变阳性的皮肤黑色素瘤患者，可提供伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、纳武利尤单抗单药、帕博利珠单抗单药或BRAF/MEK抑制剂联合治疗（例如达拉非尼-曲美替尼、恩考芬尼-比美替尼、维莫非尼-考比替尼）。对于一线程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗进展的患者，可提供BRAF/MEK抑制剂联合治疗。对于一线BRAF/MEK抑制剂联合治疗进展的患者，可提供PD-1抑制剂治疗。粘膜黑色素瘤患者可接受与皮肤黑色素瘤推荐相同的治疗方案。

2、Erdheim-Chester病

（1）、用于治疗具有BRAF V600突变的Erdheim-Chester病（FDA已授予此适应症的孤儿药资格）。

（2）、对于有危及生命情况（例如中枢神经系统或心脏受累）的Erdheim-Chester病患者，BRAF或MEK抑制剂已用于一线治疗。Erdheim-Chester病最常见的二线全身治疗或挽救治疗包括BRAF或MEK抑制剂。

维莫非尼(Vemurafenib)一般用药原则

1、治疗前筛查

（1）、必须在开始治疗前确认存在BRAFV600E突变。

（2）、开始治疗前获取心电图和血清电解质浓度（即钾、镁、钙）。

（3）、开始治疗前评估肝酶和胆红素浓度。

（4）、基线时评估血清肌酐(Scr)浓度。

（5）、开始治疗前进行皮肤科评估。

2、患者监测

（1）、治疗期间每2个月进行一次皮肤科评估。考虑在停用维莫非尼后继续监测6个月。密切监测是否出现新的非皮肤鳞状细胞癌或其他原发性恶性肿瘤的体征和症状。

（2）、治疗期间定期评估Scr浓度。

（3）、密切监测同时或序贯接受放射治疗的患者的放射增敏或放射回忆反应的体征和症状。

（4）、监测Erdheim-Chester病和共存髓系恶性肿瘤患者的全血细胞计数(CBC)。

（5）、监测葡萄膜炎的体征和症状。

（6）、在开始治疗或调整剂量后15天监测心电图和血清电解质（即钾、镁、钙）以评估QT间期延长情况，治疗前3个月每月监测一次，之后每3个月一次或根据临床需要更频繁监测。

（7）、治疗期间每月监测肝酶和胆红素。

3、其他一般注意事项

建议患者避免日晒。

维莫非尼(Vemurafenib)用药注意事项

1、用药方法

口服给药，每日两次，可与食物一起或空腹服用；不要压碎或咀嚼药片。

2、漏服处理

如果漏服一次剂量，可在下次给药前4小时内补服。不要同时服用两剂。

3、呕吐处理

如果给药后发生呕吐，不要补服。按预定时间给予下一剂。

维莫非尼(Vemurafenib)成人推荐剂量

1、黑色素瘤

每次960mg，每日两次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、Erdheim-Chester病

每次960mg，每日两次。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在主要疗效研究中，64%或36%的患者分别需要将剂量减至480mg或720mg，每日两次。

维莫非尼(Vemurafenib)一般毒性的剂量调整

1、如果发生不可耐受的2级或3级毒性，暂时中断维莫非尼治疗。当毒性消退或改善至1级或以下时，以减少的剂量720mg每日两次恢复治疗。

2、如果在720mg每日两次的剂量下毒性复发，再次暂时中断治疗直至毒性消退至1级或以下，并以减少的剂量480mg每日两次恢复治疗。

3、如果发生4级毒性，永久停用或暂时中断治疗直至毒性消退至1级或以下，如果临床合适，以减少的剂量480mg每日两次恢复治疗。

4、如果在减量至480mg每日两次后毒性复发，则永久停用维莫非尼。不建议使用低于480mg每日两次的剂量。

维莫非尼(Vemurafenib)QT间期延长的剂量调整

1、如果校正QT间期(QTc)>500毫秒，暂时中断维莫非尼治疗。

2、当QTc间期恢复至≤500毫秒时，以减少的剂量恢复治疗。

3、如果QTc间期>500毫秒且较基线增加>60毫秒，尽管已纠正电解质异常并控制了其他风险因素（例如充血性心力衰竭、缓慢性心律失常），则永久停用维莫非尼。

维莫非尼(Vemurafenib)新发原发性皮肤恶性肿瘤的剂量调整

无需调整剂量。

维莫非尼(Vemurafenib)特殊人群剂量调整

1、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全：无需调整初始剂量。

2、肾功能不全

轻度或中度肾功能不全：无需调整初始剂量。

3、老年患者

目前尚无具体的剂量调整建议。

维莫非尼(Vemurafenib)禁忌症

无。

维莫非尼(Vemurafenib)注意事项

1、严重超敏反应

治疗期间和重新开始治疗时报告了严重超敏反应（例如过敏反应、全身性皮疹、红斑、低血压、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应[DRESS综合征]）。对于发生严重超敏反应的患者，永久停用维莫非尼。

2、光敏反应

存在光敏反应风险。对于发生不可耐受的2级或更严重反应的患者，减少维莫非尼剂量。

3、新发原发性恶性肿瘤

（1）、报告了皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤和黑色素瘤。在不可切除或转移性黑色素瘤患者中，皮肤鳞状细胞癌首次出现发生在开始维莫非尼治疗后7-8周内；报告有多次发作的患者，发作间隔时间约为6周。在Erdheim-Chester病患者中，开始维莫非尼治疗后首次出现皮肤鳞状细胞癌的中位时间为12.1周。可能的危险因素包括高龄（即≥65岁）、皮肤癌病史和长期日晒。

（2）、报告了头颈部非皮肤鳞状细胞癌（例如口咽部）。上市后经验中也报告了先前存在的伴有NRAS突变的慢性粒单核细胞白血病的进展。

（3）、基线时和治疗期间每2个月进行一次皮肤科评估。可考虑在停用维莫非尼后监测6个月。对可疑皮肤病变进行适当的治疗和切除以进行病理学评估。密切监测是否出现新的非皮肤鳞状细胞癌或其他原发性恶性肿瘤的体征和症状。

（4）、在接受维莫非尼治疗的Erdheim-Chester病患者中报告了髓系肿瘤。监测Erdheim-Chester病和共存髓系恶性肿瘤患者的CBC。

4、在BRAF野生型黑色素瘤中促进肿瘤生长

在体外研究中，暴露于BRAF抑制剂的野生型BRAF细胞中观察到丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的反常激活和细胞增殖增加。开始治疗前必须确认存在BRAF V600E突变。

5、皮肤效应

报告了严重皮肤反应（例如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症）。对于发生严重皮肤反应的患者，永久停用维莫非尼。

6、QT间期延长

报告了QT间期延长。

（1）、禁用于患有先天性长QT综合征、电解质紊乱经纠正措施无效或QTc间期>500毫秒的患者。

（2）、避免与已知会延长QT间期的药物（例如Ia类和III类抗心律失常药）联用。

（3）、在基线或调整剂量后获取心电图和血清电解质以评估QT间期延长情况；在开始维莫非尼后15天监测，然后前3个月每月监测一次，之后每3个月一次或根据临床需要更频繁监测。

（4）、如果出现QTc间期延长，可能需要中断或停用维莫非尼。

7、肝脏效应

可能发生肝损伤，导致功能性肝损伤，包括凝血障碍或其他器官功能障碍。报告了0.9–2.9%的患者出现3级或4级严重程度的ALT、AST、胆红素和碱性磷酸酶浓度升高。

（1）、基线时及之后每月监测血清转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶浓度。

（2）、如果出现实验室检查异常，减少剂量、暂时中断或停用维莫非尼治疗。

（3）、维莫非尼与伊匹木单抗联用的安全性和有效性尚未确立；然而，在同时接受维莫非尼（720或960mg每日两次）和伊匹木单抗（3mg/kg）治疗的患者中报告了3级转氨酶和胆红素浓度升高。

8、眼部效应

报告了葡萄膜炎（包括虹膜炎）、视力模糊和畏光。监测患者是否有葡萄膜炎的体征和症状。如果发生葡萄膜炎，可能需要使用眼科皮质类固醇和散瞳剂治疗。也报告了视网膜静脉阻塞。

9、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。动物研究中维莫非尼可穿过胎盘。建议有生育能力的女性在治疗期间和治疗结束后2周内使用有效避孕措施。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，应告知其潜在的胎儿危害。

10、放射增敏和放射回忆

报告了在接受维莫非尼之前、期间或之后接受放射治疗的患者中出现放射增敏和放射回忆反应，有时是严重或致命的。可能累及皮肤和内脏器官；报告了累及内脏器官的放射增敏或放射回忆反应的致死病例。密切监测同时或序贯接受放射治疗的患者的放射增敏或放射回忆反应的体征和症状。

11、肾脏效应

报告了肾衰竭，包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。基线时和治疗期间定期评估Scr浓度。

12、Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病

报告了Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病。严重程度通常为轻度至中度，但也发生过严重和致残病例。

维莫非尼(Vemurafenib)特殊人群用药注意事项

1、妊娠期

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

尚不清楚维莫非尼是否会分泌到人乳中。对母乳喂养婴儿和乳汁生成的影响也未知。治疗期间及末次给药后2周内停止哺乳。

3、儿科使用

尚未在儿科患者中确立安全性和有效性。有限数据表明，儿科患者（年龄范围：15-17岁）和成人的维莫非尼稳态暴露量相似。尚未确定最大耐受剂量；然而，在接受高达960mg每日两次维莫非尼剂量的儿科患者中未观察到新的不良反应。

4、老年使用

在≥65岁患者中的经验不足以确定他们的反应是否与年轻成人不同。

5、肝功能不全

未在严重肝功能不全患者中进行研究；慎用。

6、肾功能不全

未在严重肾功能不全患者中进行研究；慎用。

维莫非尼(Vemurafenib)常见不良反应

1、黑色素瘤（≥10%）

关节痛、皮疹、脱发、疲劳、光敏反应、恶心、瘙痒、皮肤鳞状细胞癌、皮肤乳头状瘤。

2、Erdheim-Chester病（≥20%）

关节痛、斑丘疹、脱发、疲劳、QT间期延长、皮肤乳头状瘤、腹泻、角化过度、皮肤干燥、掌跖红肿疼痛综合征、光敏反应、脂溢性角化病、咳嗽、皮肤鳞状细胞癌、高血压、瘙痒、周围感觉神经病变、光化性角化病、毛周角化病、恶心、黑素细胞痣、晒伤、丘疹、呕吐。

维莫非尼(Vemurafenib)药物相互作用

1、维莫非尼在体内是CYP1A2的中度抑制剂和CYP2D6的弱抑制剂。在体外，维莫非尼抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4/5。该药也是CYP3A4的抑制剂和底物。

2、维莫非尼是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物和抑制剂。

3、影响肝微粒体酶的药物和食物

（1）、强效CYP3A4抑制剂：可能存在药代动力学相互作用（增加维莫非尼的血浆浓度和不良反应发生率）。避免联用。如果无法避免与强效CYP3A4抑制剂联用，考虑在临床需要时减少维莫非尼的剂量。

（2）、强效CYP3A4诱导剂：可能存在药代动力学相互作用（降低维莫非尼的血浆浓度和疗效）。避免联用；建议选择无或具有最低CYP3A4诱导潜力的替代药物。如果无法避免联用，将维莫非尼剂量增加240mg每日两次（例如，从960mg每日两次增至1.2g每日两次）。

4、由肝微粒体酶代谢的药物

（1）、CYP1A2底物：可能存在药代动力学相互作用（增加CYP1A2底物的血浆浓度和可能的毒性）。避免维莫非尼与治疗窗窄的CYP1A2底物联用。如果无法避免联用，考虑减少CYP1A2底物的剂量并密切监测不良反应。

（2）、CYP2D6底物：可能存在药代动力学相互作用（增加CYP2D6底物的血浆浓度和可能的毒性）。

（3）、CYP3A4底物：可能存在药代动力学相互作用（降低CYP3A4底物的血浆浓度和可能的疗效降低）。

（4）、CYP2C9底物：可能存在药代动力学相互作用（增加CYP2C9底物的血浆浓度和可能的毒性）。

（5）、CYP2C19底物：未报告有临床重要性的相互作用。

5、受外排转运系统影响的药物

（1）、P-gp底物：可能存在药代动力学相互作用（增加P-gp底物的血浆浓度）。避免维莫非尼与治疗窗窄的P-gp底物联用。如果无法避免联用，考虑减少P-gp底物的剂量。

（2）、延长QT间期的药物：潜在的药理学相互作用（对QT延长的累加效应）。避免联用。

维莫非尼(Vemurafenib)具体药物相互作用

1、抗心律失常药

Ia类和III类；例如胺碘酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔等，增加QT间期延长的风险。避免联用。

2、抗真菌药，唑类（例如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑）

（1）、强效CYP3A4抑制剂：可能增加维莫非尼浓度和不良反应。

（2）、伊曲康唑：稳态时维莫非尼的系统暴露量增加约40%；对峰浓度的影响程度相似。

（3）、强效CYP3A4抑制剂：避免联用；如果无法避免联用，考虑在临床需要时减少维莫非尼的剂量。

3、抗分枝杆菌药，利福霉素类（例如利福平）

（1）、强效CYP3A4诱导剂：可能降低维莫非尼浓度和疗效。

（2）、利福平使维莫非尼的AUC降低40%；对峰浓度无影响。

（3）、强效CYP3A4诱导剂：避免联用；选择无或具有最低酶诱导潜力的替代药物。

（4）、如果无法避免与强效CYP3A4诱导剂联用，将维莫非尼剂量增加240mg每日两次（例如，从960mg每日两次增至1.2g每日两次）。

4、延长QT间期的抗精神病药

例如阿塞那平、氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、匹莫齐特、喹硫平、硫利达嗪、齐拉西酮，增加QT间期延长的风险。避免联用。

5、咖啡因

增加咖啡因的AUC。不推荐维莫非尼与治疗窗窄的CYP1A2底物联用；如果无法避免联用，考虑减少CYP1A2底物的剂量并密切监测患者不良反应。

6、卡马西平

可能降低维莫非尼浓度和疗效。避免联用；选择无或具有最低酶诱导潜力的替代药物。如果无法避免联用，将维莫非尼剂量增加240mg每日两次（例如，从960mg每日两次增至1.2g每日两次）。

7、右美沙芬

增加右美沙芬的AUC。

8、地高辛

维莫非尼使地高辛的AUC和峰浓度分别增加1.8倍和1.5倍。避免联用；如果无法避免联用，考虑减少地高辛的剂量。

9、加替沙星

增加QT间期延长的风险。避免联用。

10、HIV蛋白酶抑制剂

例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦。强效CYP3A4抑制剂：可能增加维莫非尼浓度和不良反应。强效CYP3A4抑制剂：避免联用；如果无法避免联用，考虑在临床需要时减少维莫非尼的剂量。

11、伊匹木单抗

增加转氨酶和胆红素浓度。

12、大环内酯类（例如克拉霉素）

强效CYP3A4抑制剂：可能增加维莫非尼浓度和不良反应。强效CYP3A4抑制剂：避免联用；如果无法避免联用，考虑在临床需要时减少维莫非尼的剂量。

13、咪达唑仑

降低咪达唑仑的AUC。

14、莫西沙星

增加QT间期延长的风险。避免联用。

15、奥美拉唑

奥美拉唑的系统暴露量无变化。

16、苯妥英

可能降低维莫非尼浓度和疗效。避免联用；选择无或具有最低酶诱导潜力的替代药物。如果无法避免联用，将维莫非尼剂量增加240mg每日两次（例如，从960mg每日两次增至1.2g每日两次）。

17、丁苯那嗪

增加QT间期延长的风险。避免联用。

18、替扎尼定

维莫非尼使替扎尼定的AUC和峰浓度分别增加4.7倍和2.2倍。避免维莫非尼与治疗窗窄的CYP1A2底物联用；如果无法避免联用，考虑减少CYP1A2底物的剂量并密切监测不良反应。

19、华法林

增加S-华法林的AUC。

维莫非尼(Vemurafenib)药代动力学

1、吸收

（1）、生物利用度：稳态时为64%。

（2）、食物：食物增加系统暴露量。单剂量维莫非尼与高脂餐同服可使AUC增加约5倍，峰浓度增加约2.5倍。

2、分布

（1）、程度：在动物研究中，维莫非尼的胎儿血浆浓度是母体血浆浓度的3–5%。尚不清楚维莫非尼是否会分泌到人乳中。

（2）、血浆蛋白结合率：>99%（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）。

3、消除

（1）、消除途径：经粪便排泄（94%）和尿液排泄（1%）。

（2）、半衰期：约57小时。

4、稳定性

口服片剂：储存于20–25°C（允许在15–30°C之间波动）。

维莫非尼(Vemurafenib)作用机制

1、维莫非尼是一种针对具有V600E突变（BRAF V600E）的b-Raf丝氨酸-苏氨酸激酶的强效抑制剂。

2、约40–60%的皮肤黑色素瘤携带BRAF突变。最常见的BRAF突变是外显子15第600位密码子缬氨酸被谷氨酸取代（BRAF V600E）；较少见的是外显子15第600位密码子缬氨酸被赖氨酸取代的突变（BRAF V600K）。

3、BRAF V600E突变激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞外信号调节激酶(ERK)信号转导通路，从而增强细胞增殖和肿瘤进展（例如转移）。

BRAF抑制剂（即达拉非尼、恩考芬尼、维莫非尼）与MEK抑制剂（即比美替尼、考比替尼、曲美替尼）的联合治疗可导致MAPK/ERK通路完全抑制。

维莫非尼抑制c-Raf、a-Raf、野生型b-Raf、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR的浓度与其抑制BRAF V600E的浓度相似。

温馨提示

1、如果漏服一剂，应尽快补服，但仅当能在下次预定给药时间前至少4小时补服时才可补服。如果给药后发生呕吐，按预定时间服用下一剂。不要补服额外剂量。

2、女性患者如果她们已经怀孕或计划怀孕，需告知临床医生。维莫非尼可能对胎儿造成伤害。必须告知有生育能力的女性在治疗期间和治疗结束后2周内使用有效避孕措施。

3、女性患者如果她们计划母乳喂养，需告知临床医生。必须建议女性在治疗期间和治疗结束后2周内，不要进行母乳喂养。

4、新发原发性皮肤恶性肿瘤风险：如果出现皮肤变化（例如新疣、皮肤溃疡或红色肿块出血或不愈合、痣的大小或颜色发生变化），应立即联系临床医生。

5、轻度至重度光敏反应风险：使用防晒霜和润唇膏（最低SPF>30）、穿着防护服以及在治疗期间避免日晒。

6、严重皮肤不良反应风险：如果出现皮疹并伴有面部、手部或足底红肿、皮肤或口腔内水疱、皮肤脱屑、发热等症状，应立即联系临床医生。

7、QT间期延长风险（可能导致室性心律失常）：如果出现异常心跳或头晕、昏厥感，应立即联系临床医生。

8、新发原发性恶性黑色素瘤风险：如果出现皮肤变化，应立即联系临床医生。

9、过敏反应风险：治疗期间或重新开始治疗时可能发生过敏反应或其他严重超敏反应。务必建议患者在治疗期间出现任何过敏反应体征或症状（例如皮疹、血管性水肿、呼吸困难、心动过速、喉咙发紧、声音嘶哑）时立即告知其临床医生。

10、肝损伤风险：定期实验室监测肝功能的重要性，并向其临床医生报告相关临床症状。

11、眼部不良反应风险：密切监测眼部情况，如果出现眼痛、肿胀、发红或视力模糊，应立即联系临床医生。

12、放射增敏和放射回忆风险：将其既往或计划的放射治疗情况告知临床医生。

13、肾衰竭风险：治疗前和治疗期间定期监测Scr浓度的重要性。

14、Dupuytren挛缩或足底筋膜纤维瘤病风险：者如果出现手掌或足底异常增厚或手指向内收紧，应告知临床医生。

15、现有或考虑使用的所有伴随疗法，包括处方药、非处方药和草药补充剂，以及任何伴随疾病（例如肝、肾或心血管疾病、电解质紊乱）或计划进行的手术、牙科或其他医疗程序。